原创 吴苡婷 上海科技

怀抱2岁的儿子欢欢（化名），来自山西省运城市赵女士眼带泪花中绽放出灿烂的笑容，“欢欢在出生对声音没有反应，后来我们去北京相关医院检测，查出来孩子携带耳聋基因，患有严重的耳聋疾病，当时全家都要崩溃了。后来我们联系到了复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，参加了这里的耳聋基因治疗实验，没有想到治疗1个月后，孩子就可以听到声音了，现在听觉恢复了，在旁人眼中就是一个正常孩子，曾经令人痛苦万分的事情已经烟消云散，我们全家都觉得孩子特别幸运！”

和欢欢一样的先天性耳聋患者在全球有2600万人，其中60%的患者是因为遗传性基因引起。中国每年新生约3万聋儿，因为听力问题，这些孩子常常语言功能也会障碍，在过去，除了人工耳蜗技术，临床上没有有效的药物治疗。

为了解决遗传性耳聋无药可医这一世界难题，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的舒易来教授深耕耳聋基因治疗领域十余年，带领团队历经多年探索，联合多方合作，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物（RRG-003），并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。

在耳鼻喉科研究院院长、科主任李华伟教授带领下，舒易来团队完成了全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究，在国际上首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，开启了耳聋基因治疗新时代。1月25日，题为“AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究”的论文在顶级医学杂志《柳叶刀》正刊（The Lancet，影响因子：169）以长文形式发表。

超越“人工耳蜗”的治疗效果

可聆听大自然的美妙声音

曾几何时，人工耳蜗技术是先天性耳聋患者唯一有效的治疗方法，也是60多年前科学家的一项创举，其替代了人体自身耳蜗的功能，很多聋哑患者因此而改善了日常生活，但是其也有不足的地方。佩戴人工耳蜗的患者无法和正常人一样体会到音乐旋律的美感。另外，对于他们，一对一的单人讲话效果比较好，多个人讲话或者背景嘈杂中的讲话，其声音的分辨率欠佳，然而在过去我们无法找到感音神经性耳聋其他的治疗方法。

随着生物医药技术的革新和发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。基因治疗能够通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，从而在根本上恢复或改善耳聋患者听力。

舒易来介绍说，临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创的方式，将该药物一次性注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。

在25日于复旦大学附属眼耳鼻喉科医院召开的“耳聋基因治疗重大突破发布会”上，舒易来向公众展示了治疗效果，患儿们从对呼唤声音“毫无反应”到可以“听到声音”，再到“轻松对话”，甚至可以背诵英文单词，“这种治疗方式是从根本上解决问题的治疗方案，患儿可以听到真实自然和五彩斑斓的声音世界，和正常人听到的是一样的声音。”

采用“基因补偿”治疗方式

突破“给药难”的技术瓶颈

OTOF耳聋基因的致病机制为科学界熟知，这种基因突变导致的耳聋是一种常染色体隐性遗传型耳聋，患病比例为遗传性耳聋人群的2%到8%，全国每年会出生大约1000名左右的患儿。

“OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，从而大脑能感受声音。内毛细胞中耳畸蛋白表达的缺失会导致声音刺激信号无法正常传递至听觉神经通路，而引起耳聋。”舒易来介绍说。

基因治疗的方法有DNA敲除，RNA编辑、同源重组和基因补偿。那么耳聋基因的“修补”是如何完成的呢，舒易来团队选择的是基因补偿，“这种模式有利的是适应于所有这一种基因突变的患者，值得一提的是，通过努力，我的团队成员们还自主研发了精准内耳给药的系统和装备，突破了‘给药难’的技术瓶颈！”

腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体，然而OTOF基因超出了单个AAV的装载容量。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。

舒易来说，打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成了一个整体发挥作用。

完成了安全性和有效性实验后，团队又进行了内耳AAV药物的工艺优化及GMP生产和OTOF基因疗法分子结构设计。2022年6月，该项目获得复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理批准，2022年10月，该团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。之后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗，“目前最长的患者随访时间已达1年以上，可以正常对话。”

这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验。哈佛大学医学院陈正一教授表示，该成果具有历史性的意义，这次的临床实验证明了基因治疗用在遗传性耳聋是可行的。

打通产业化通路

未来要攻克其他耳聋基因疾病

记者了解到，为贯彻落实《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023-2025年）》，增强基因和细胞治疗科技创新策源能力，进一步提升临床研究和转化应用能力，进一步完善创新体系，进一步优化产业生态，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院成立“基因和细胞治疗中心”。以造福患者为源动力，开展耳聋、眼病和头颈肿瘤等基因和细胞治疗。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院周行涛院长表示，将全力支持并积极鼓励科技前沿探索和临床转化研究，努力攻坚克难，期待更多划时代的新突破，更好地守护人民健康。

舒易来告诉记者，靶点的选择是我们考虑的一大要素，我们正在进行治疗系统的进一步完善和优化，希望进一步推广。

本次临床突破，也是一次院企合作、利用互补优势高效推进产学研转化的尝试，复旦大学眼耳鼻喉科医院选择了上海鼎新基因科技有限公司，借力公司在药物开发上的经验，打通了基因治疗药物研发、产业化设计、工艺生产、安全评估等通路，建立了产学研发展新模式，极大地推动了耳聋基因治疗的发展，为患者带来了新希望。

上海鼎新基因科技有限公司负责人周睿介绍说，基因治疗药物研发属于较高的科技，研发成本高，但是很高兴的是，耳部治疗只需要很微量的药，我们后续也还会努力降低成本。国内外有大量遗传性耳聋患者，我们产业界已经为未来的生产拓展做好了准备。

“先天性耳聋治疗的大门打开了，未来我们将造福更多的患者，另外，我们还将去探索其他耳聋基因疾病的基因治疗方法！”舒易来说。